Elafibranor (GFT505) Powder – Ang Bagong Gamot Para sa Pag-aaral ng Paggamot sa NASH

Ano ang Elafibranor (GFT505)?

Elafibranor (GFT505) pulbos (923978 27-2-), ay isang pang-eksperimentong gamot na isinasagawa pa rin ang pagsasaliksik. Pangunahin, ang pag-aaral at pag-unlad ng Genfit ay batay sa bisa ng Elafibranor (GFT505) pulbos (923978-27-2) sa pakikipaglaban sa mga sakit tulad ng di-alkohol na mataba na sakit sa atay, dyslipidemia, resistensya ng insulin, at diyabetis.

 

Elafibranor (GFT505) mekanismo ng pagkilos

Ang Elafibranor (GFT505) pulbos ay isang oral na paggamot na gumagana sa tatlong mga subtypes ng PPAR. Nagsasama sila ng PPARa, PPARd, at PPARg. Gayunpaman, higit sa lahat ito ay kumikilos sa PPARa.

Ang mekanismo ng pagkilos ng Elafibranor ay kumplikado dahil naiiba itong nag-recruit ng mga cofactor sa receptor ng nukleyar. Bilang isang resulta, humantong ito sa pagkakaiba-iba ng regulasyon ng mga gen pati na rin ang biological na epekto.

Ang pulbos ng Elafibranor (GFT505) ay may kakayahang kilalanin at i-profiling ang pumipili na aktibidad ng receptor na nukleyar (SNuRMs) na aktibidad. Bilang isang resulta, nag-aalok ito ng pinabuting kahusayan na may pinababang epekto.

Ang parehong mga molimodal at pluripotent na mga molekula ay napatunayan na epektibo sa paglaban sa iba't ibang mga kondisyon. Kasama nila ang paglaban ng insulin at diabetes, pamamaga, labis na katabaan, at lipid triad, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang pagtaas sa HDL kolesterol at pagbaba ng LDL kolesterol at triglycerides.

Ang pagkakaiba sa pagitan ng mekanismo ng pagkilos ng Elafibranor at ng iba pang mga compound na nagta-target sa mga PPAR sa NASH (nonalcoholic steatohepatitis) ay ang katunayan na hindi ito nagpapakita ng anumang aktibidad na pharmacological PPARy.

Bilang isang resulta, Elafibranor ang mga gumagamit ay hindi nakakaranas ng mga hindi kanais-nais na mga epekto na nauugnay sa pag-activate ng PPARy. Ang nasabing mga epekto ay kasama; ang pagpapanatili ng likido, edema, at timbang ay nakukuha ang lahat na nagdaragdag ng panganib sa isang paghihirap mula sa pagkabigo sa puso.

 

Elafibranor (GFT505) para sa pag-aaral ng paggamot sa Nash

Nash Ang (nonalcoholic steatohepatitis) ay isang sakit sa atay na humahantong sa pamamaga at pagkasira ng mga hepatosit pati na rin ang akumulasyon ng taba na kilala rin bilang mga lipid droplet. Kadalasan, ang ilang mga kondisyong pangkalusugan tulad ng metabolic syndrome, type 2 diabetes, at labis na timbang ay ang nangungunang sanhi ng nonalcoholic steatohepatitis (NASH), at nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).

 

 

Sa ngayon, maraming tao ang nagdurusa sa nakamamatay na sakit na ito. Ang nakakatakot na bahagi tungkol dito ay maaaring humantong sa cirrhosis, isang kondisyon na hindi gumana ang atay. Maaari rin itong umunlad sa cancer sa atay at sa ilang mga kaso, nagiging sanhi ng kamatayan.

Ang malungkot na balita tungkol sa NASH (nonalcoholic steatohepatitis) ay hindi ito pumili ng edad at patuloy na nakakaapekto sa lahat. Mas masahol pa rin, ang mga palatandaan ng sakit ay maaaring walang sintomas, at maaaring hindi alam ng isa na sila ay nagdurusa mula sa sakit hanggang sa umuswag ito sa isang susunod na yugto.

Ang pagkakapilat at pamamaga na nagdala ng NASH (di-alkohol na steatohepatitis) ay maaari ring humantong sa mga komplikasyon sa puso at baga. Sa maraming tao ngayon na naghihirap mula sa kondisyong ito na nagmula sa hindi alkohol na mataba na sakit sa atay, ang mga mananaliksik ay naghahanap ng mga pagpipilian sa paggamot maliban sa isang transplant sa atay.

Ang isa sa mga gamot na pinag-aaralan para sa paggamot ng NASH ay ang Elafibranor (GFT505) pulbos (923978-27-2). Sa ngayon, ipinakita na magdulot ng mga positibong epekto sa dalawang pangunahing katangian ng sakit, ibig sabihin, paglobo at pamamaga. Ang kagandahan kasama nito ay lubos na matitiis at bihirang makagawa ng isang tao sa anumang mga epekto. Ito ay sa kadahilanang ito na ang US Food and Drug Administration ay nagbigay ng isang mabilis na pagtukoy sa gamot na ito Paggamot ng NASH.

Sa kasalukuyan, ang Elafibranor (GFT505) na pulbos ay nasa Phase 3 na klinikal na pagsubok, na tinaguriang din bilang RESOLVE IT.

RESOLVE-IT

Ito ay isang pandaigdigang pag-aaral na nagsimula sa unang isang-kapat ng 2016, na kung saan ay randomized, kinokontrol ng placebo sa ratio 2: 1 at double-blind. Ang mga pasyente na kasangkot sa pag-aaral na ito ay ang mga nagdurusa sa NASH (NAS> = 4) at fibrosis (F2 o F3 na mga yugto kung saan kapansin-pansin ang pinsala sa atay. Sa buong pag-aaral, ang mga pasyente ay maaaring mabigyan ng dosis ng Elafibranor (GFT505) 120mg o placebo isang beses araw-araw.

Ang unang isang libong mga pasyente na na-enrol ay makakatulong na ipakita kung ang NASH ay magagamot sa Elafibranor (GFT505) nang hindi lumalala ang fibrosis kumpara sa mga ginagamot sa placebo.

Ang unang cohort ay na-enrol noong Abril 2018, at ang pagsusuri ng mga resulta ay iuulat sa huling bahagi ng 2019. Ang data na naiulat ay matukoy kung ang Elafibranor ay naaprubahan ng US Food and Drug Administration bilang nakakakuha ng isang kondisyon sa pag-apruba ng European Medicines Agency, na rin kilala bilang EMA sa 2020.

Ang pag-aaral ay nagpunta ng isang hakbang pasulong noong Disyembre 2018 nang ang Data Safety Monitoring Board (DSMB) ay inendorso ang pagpapatuloy ng pagsubok nang walang anumang pagbabago. Iyon ay pagkatapos ng isang paunang plano na pagsusuri sa data ng kaligtasan na nagawa pagkatapos ng tatlumpung buwan.

 

 

Ang mga resulta para sa naunang pag-aaral ng preclinic at klinikal sa paggamot para sa NASH

Ang pagiging epektibo at kaligtasan ngElafibranor sa paggamot sa NASH ay nasuri sa nakaraan sa pamamagitan ng maraming mga modelo ng sakit. Sa 5 yugto 2a, iba't ibang mga pagsubok ang ginawa sa iba't ibang populasyon ng mga pasyente na naghihirap mula sa metabolic disease. Kasama rito ang mga may type 2 diabetes o pre-diabetes at atherogenic dyslipidemia. Sa panahon ng pag-aaral, napansin na isinulong ni Elafibranor;

• Nabawasan ang panganib ng pagdurusa mula sa mga isyu sa cardiovascular
• Ang mga nabawasan na marker ng pinsala sa atay
• Mga anti-namumula na katangian
• Tumaas na pagkasensitibo ng insulin
• Glucose homeostasis
• Profile ng Cardioprotective lipid.

Ang phase 2b trial na inilunsad noong 2012 ay ang pinakamalaking interbensyonal na pagsubok at ang unang tunay na pang-internasyonal na pag-aaral na gagawin sa NASH. Ito ay pagkatapos na nakamit ni Elafibranor ang FDA na inirerekumenda na pagtatapos ng "NASH Resolution nang walang paglala ng Fibrosis." Iyon ang pangunahing punto ng pagtatapos para sa pandaigdigang yugto 3 na pagsubok na patuloy pa rin.

Napansin na ang mga pasyenteng nakakuha ng paggamot sa NASH kay Elafibranor ay nakasaad ng isang pagpapabuti sa mga marka ng disfungsi sa atay tulad ng ALP, GGT, at ALT. Sa pamamagitan ng pagsusuri ng pangalawang mga endpoint, mayroong isang pagmamasid na ang Elafibranor (GFT505) na dosis na 120mg ay nagbigay ng mga therapeutic na epekto sa mga kadahilanan sa panganib ng cardiometabolic na nauugnay sa NASH, Kasama nila;

• Mga epekto ng anti-namumula
• Isang pagpapabuti sa pagkasensitibo ng insulin at metabolismo ng glucose sa mga pasyente na may diabetes
• Pagbutihin ang mga antas ng lipoproteins at plasma lipid.

Ang pagiging epektibo ng Elafibranor sa paggamot ng pediatric NASH

Ang rate kung saan ang mga bata ay nagdurusa mula sa labis na katabaan ay nadagdagan nang malaki, na ginagawa itong isang lumalagong alalahanin sa kalusugan. Sa isang pag-aaral na ginawa noong 2016, napansin ito NAFLD(nonalcoholic fatty liver disease) nakakaapekto sa tungkol sa 10-20% ng populasyon ng bata. Ipinakita pa nito na ang pediatric NAFLD ay magiging pangunahing sanhi ng pagkabigo sa atay, patolohiya sa atay, pati na rin ang pagtatanim ng atay sa mga bata at kabataan.

Noong Enero 2018 mayroong opisyal na paglulunsad ng NASH pediatric program na isinasaalang-alang na ang Elafibranor ay ang tanging gamot na napatunayan na epektibo sa paggamot ng NASH sa mga may sapat na gulang at nasa yugto ng pag-unlad sa paggamot ng mga bata.

Ang Elafibranor ay maaaring magamit kasama ng iba pang mga gamot sa paggamot ng NASH?

Malinaw na ang Elafibranor ay epektibo sa paggamot ng NASH kapag ginamit nang mag-isa. Gayunpaman, dahil sa pagiging kumplikado ng karamdaman, maaari itong magamit kasama ng iba pang mga gamot sa pamamahala ng atay fibrosis, NASH, at kanilang mga kasamang sakit.

 

Iba pang mga gamit ang Elafibranor (GFT505)

Sa paggamot sa sakit na cholstasis

Ang Cholestasis ay isang kondisyon na sanhi ng pagkasira sa pagbuo ng apdo at ang daloy nito sa pamamagitan ng gallbladder at duodenum. Maaari itong humantong sa paglala ng systemic disease at sakit sa atay, pagkabigo sa atay, at kahit na ang pangangailangan para sa paglipat ng atay. Ipinakita ng isang klinikal na pag-aaral na ang Elafibranor (GFT505) na pulbos ay binabawasan ang mga marka ng biochemical sa plasma samakatuwid pinatunayan na maaari itong maging kapaki-pakinabang sa paggamot ng cholestasis disease.

Dyabetes

Ang diabetes ay isang kondisyon na sanhi ng pagkakaroon ng labis na asukal o glucose sa dugo. Nakakaapekto ito sa halos apat na daang milyong tao sa buong mundo. Ang isa ay bubuo ng type 2 diabetes sa sandaling ang kanilang katawan ay hindi makagawa at normal na gumamit ng insulin.

Ang pananaliksik na ginawa sa elafibranor ay nagpapakita na binabawasan nito ang pag-unlad ng type 2 diabetes sa dalawang paraan. Ang una ay sa pamamagitan ng pagpapabuti ng glucose metabolismo sa katawan.

Pinapabuti nito ang pagiging sensitibo ng insulin sa mga kalamnan at peripheral na tisyu.

 

 

Konklusyon

Ang pag-aaral ng Elafibranor ay dumating bilang magandang balita sa sinumang nagdurusa sa NASH. Ang pagkakaroon ng oral na pagbibigay sa higit sa walong daang mga pasyente hanggang ngayon at ipinapakita na ito ay kapaki-pakinabang, may pag-asa na ang mga tao ay hindi na kailangang sumailalim sa isang transplant sa atay.

May mga hindi Mga pakikipag-ugnay sa gamot na Elafibranor napansin sa sitagliptin, simvastatin, o warfarin, na nagpapahiwatig na maaari itong magamit kasama ng iba pang mga gamot nang ligtas. Ang Elafibranor ay mahusay na disimulado sa katawan at hindi nagpapakita ng anumang mga epekto.

 

Mga sanggunian

1. Mga Paraan ng Pagsasalin sa Pagsasalin sa Diabetes, labis na katabaan, at Nonalcoholic Fatty, na na-edit ni Andrew J. Krentz, Christian Weyer, Marcus Hompesch, Springer Nature, pahina 261
2. Ang mga PPAR sa Cellular at - Buong Metabolismo ng Enerhiya ng Enerhiya na na-edit ni Walter Wahli, Rachel Tee, 457-470
3. Labis na katabaan at Gastroenterology, Isang Isyu ng Gastroenterology Clinics ng North, Octavia Pickett-Blakely, Linda A. Lee, pahina 1414-1420